原癌基因的激活成为肿瘤基因的机理有以下几种：

一、DNA重排

　（一）促进子的插入具有高活性的启动子或加强子，使原瘤基因持久、过量地表 达。这种启动子或加强子可来自细胞外（外源性），如鸡B淋巴细胞由于ALV的LTR插 入c-myc的旁侧（5'或3'端）使c-myc过量表达。也可以来自细胞内，如内源性逆转录 病毒的LTR[18]，预计细胞内某种基因的启动子或加强子由于染色体易位亦可能产生 同样的作用，但直接的证据尚有待充实。染色体易位是原瘤基因DNA重排的典型例 子，断裂的原瘤基因（上游区）与另一基因的促进子（或加强子）重组而得到激活。 人B淋巴瘤中免疫球蛋白基因与c-myc的重排，使c-myc激活。过去归之于免疫球蛋白 基因的加强子对c-myc的作用，目前有证据表明c-myc的激活可能另有其它的原因。

　（二）负调控区的失活或丢失原已有证明不少原瘤基因（如c-myc，c-fos，c-mos( 小鼠）等在旁侧顺序具有抑制转录启动的负调控区[19、20、21]，人c-myc的负调控 区在5'端428-1188bp处，而在B淋巴瘤中，该区发生多点突变或部分丢失[22]。关于 ras基因族，P.Duesberg提出的－1号外显子被切断时，ras基因即被激活[23]，该论 点还有待更多实验证据支持。但是原瘤基因上游区或下游旁侧顺序存在负控制区似不 是个别现象，因而使这类具有潜在危险性的基因被激活的可能性大为减少。

染色体易位和肿瘤基因;肿瘤基因;染色体定位;染色体易位;人体恶性肿瘤

二、基因放大

　　基因扩增，可导致基因过量表达。在人体肿瘤中，如人肝癌中出现N_ras重排及 其因放大[10]，小细胞肺癌中c-myc及L-myc基因放大与癌转移可能有关。神经母细胞 瘤中N-myc基因放大明显与病程发展有关[24]，基因放大一般被认为与恶性演进有 关，未必是恶性变早期的改变。

三、点突变

　　在ras基因族，在人体肿瘤中已从膀胱、小细胞肺癌（Ha-ras，Kit-ras），胃（N-ras） [25]，乳腺（Ha-ras）等证明在12或61号编码子出现点突变，从而引起一个氨基酸的 置换。上述突变可使其编码的蛋白p21的GTPase酶活性明显下降，从而影响p21的生物 学活性。但在评价点突变在人体肿瘤中ras基因所起的作用时需要考虑到：

（一）ras基因点突变的意义

　　在人体原发性肿瘤中，ras基因发生点突变的普遍意义，还有待实。据 M.Barbacid估计人体肿瘤中的ras点突变（12或6号编码子）的机率在30％或30％以 下。

（二）细胞转化中ras基因等的点突变可能是选择的结果

　　体外培养的细胞株在传代过程中，在DNA转染的过程中以及3T3细胞自发性恶化中 均可出现ras基因的点突变，因而这可能是选择的结果。因此解释点突变的意义时必 须考虑到以上因素。

四、其它调控的异常

　　原癌基因在正常细胞中的调控机理尚不了解。因此可以说，对于恶性变过程中原 癌基因的改变尚了解甚少，应考虑到其它方面调控机理的失常，如：

　　（一）反式（Trans）调控系统已证明某些基因产物（包括病毒HTLV-Ⅰ，Ⅱ中 TAT(LOR)区，SV40中的某些片段，RSV的gag区，可以影响其它基因的转录，原癌基因 很可能会接受其它基因（包括病毒的基因产物）的控制或影响。值得注意的是v-myc 进入细胞后，可关闭细胞本身c-myc的表达，同时，c-myc激活后亦可使另一个正常表 达的c-myc等位基因关闭，这提示了myc产物或由myc诱导产生的物对c-myc的转录发生 Trans的负控制。

　　（二）转录后的调控异常:如成纤维细胞在生长因子处理后，c-myc的RNA量增高 并非是转录水平的改变，生长因子作用前后的细胞转录水平相同，显然是mRNA转录后 加工或稳定性的改变，基因的转录后调控本身是当前了解甚少的领域，因此癌瘤基因 的转录后调控的异常更属薄弱环节。