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移植物抗宿主病的影响因素
移植物抗宿主病(GVHD)是异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT)后致残和移植相关死亡的主要原因。但是目前仍然没有特异的实验室指标可以明确诊断或排除GVHD。GVHD检测指标的研究进展主要体现在血浆肿瘤坏死因子水平、白细胞内RNA基因表达、Allo-HSCT后T细胞嵌合状态和血浆B细胞活化因子(BAFF)水平几个方面。
研究发现,移植后发生急性GVHD(aGVHD)患者的早期反应基因表达增加,与抗原呈递、适应性免疫、固有免疫等有关的基因表达增加。此外,研究还发现与细胞增殖有关的基因表达增加,CD83、EGR2上调而CD52表达下调。进一步研究发现,与细胞增殖、生长、活化有关的转录途径也上调。该研究提示对白细胞RNA基因组的转录分析可能有助于寻找与aGVHD有关的生物学标记,而这些生物学标记可能有助于更好地定义与aGVHD发生和(或)严重程度相关的细胞学途径,从而提供可能的治疗靶点。
英国Lim等通过研究低强度预处理Allo-HSCT后T细胞嵌合状态与GVHD的关系发现,形成稳定CD3混合嵌合(5%~95%供者嵌合)者GVHD发病率较低,并容易获得持久的无病生存期(DFS)。若在移植后100天内形成完全供者嵌合状态者则GVHD发病率较高,移植相关死亡率升高。故认为,移植后T细胞嵌合状态与GVHD发生有关,可作为判断预后的主要参考因素。
美国Dada-Farber癌症协会的Sarentopoulos认为,血浆BAFF水平与慢性GVHD(cGVHD)的发病率有关。血浆BAEF>10 ng/ml患者易于出现广泛cGVHD。
GVHD的预防与治疗
由于GVHD治疗效果不理想,故其预防尤为重要。传统的GVHD预防方法是环孢素联合甲氨蝶呤(MTX)。美国Cutler等在同胞相合(MRD)和无关供者(URD)外周血干细胞移植 (PBSCT)患者中,采用西罗莫司与他克莫司联合而不包含MTX的方案预防GVHD。研究纳入53例MRD和30例URD PBSCT患者,比较MRD和URD两组患者GVHD的发病率,并观察其预后。所有生存患者的中位随访时间为移植后29.5个月。
研究显示,Ⅱ-Ⅳ度aGVHD累计发病率为20.5%,两组无明显区别(18.9%对23.3%),仅有3例发生Ⅲ-Ⅳ度aGVHD(2例MRD,1例URD)。在竞争风险(复发/死亡为竞争风险)模型中,cGVHD累计发病率是52.4%,两组无明显区别(50.9%对53.3%)。30天内非复发和复发相关死亡率为0,100天内分别为4.8%和1.2%,两组无明显区别。两组患者1年和2年的总体无复发生存率分别为72.3%和68.1%(而1年和2年总体生存率是77.1%和71.7%。死亡(24例)原因包括复发(13例)、肝静脉闭塞病(4例)、延迟肺疾病(3例)、GVHD(2例)、感染和器官衰竭(2例)。研究结果表明,西罗莫司与他克莫司联合而不包含MTX的GVHD预防方案移植的相关毒性较低,aGVHD发病率降低,预后较好。同时,MRD和URD两组PBSCT患者GVHD发病率及预后无明显区别。该方案值得进一步研究及在临床上推广。
在GVHD治疗方面,鉴于成人骨髓中提取的间充质细胞(MSC)具有向多种间质组织分化和在体外抑制T细胞异体反应性的功能,欧洲Blanc等使用MSC输注来治疗Ⅲ-Ⅳ度aGVHD,未发现明显不良反应,而且40例患者中19例完全缓解,9例明显改善。故认为MSC可作为重度aGVHD的一种有前景的治疗手段。
波士顿Dana-Farber协作组的随机单盲试验比较体外光照分离法(ECP))联合传统方法与单纯使用传统方法(钙调蛋白抑制剂+霉酚酸酯)治疗慢性皮肤型GVHD的效果,发现联合治疗组不仅具有较高的皮肤病变缓解率,肌肉、眼、关节等部位的病变也明显减轻。而且ECP耐受性良好,安全性高。因此,ECP在激素难治/依赖/不耐受的慢性GVHD病例中,对皮肤病变有效,而且能够减少激素用量。
脐血造血干细胞移植后免疫重建的研究进展
脐血造血干细胞移植(UCBT)后常伴有严重且长时间的免疫缺失,患者容易发生感染,因此及早进行免疫重建对于提高长期生存率有重要意义。
会议报告了第三者造血干细胞支持对CBT后免疫重建的影响。Magro等选取19例患者进行UCB联合少量第三者动员后高纯化的造血干细胞移植,随访2年。收集移植后15 d、35 d、55 d、90 d,以及其后每月1次的外周血进行免疫分型:CD3+/CD4+、CD3+/CD8+、NK细胞、B细胞以及幼稚、记忆和效应T细胞。结果发现,CD56+细胞中位绝对数(ANC)移植后35 d达到170/μl (正常对照153/ul)。B细胞90 d左右可检测到,并很快升至正常范围,90 d ANC为249/ul。CD4+和CD8+细胞ANC在移植后前几个月都保持低水平,但在一年左右分别上升到823/μl,934/μl(正常控制组分别为872/μl,371/μl)。幼稚型CD4和CD8细胞ANC在移植后三个月时仍远远低于正常控制组。结果表明,通过给予患者第三者动员后高纯化的造血干细胞支持CBT,NK细胞和B细胞早期即可重建,非幼稚型T细胞可缓慢重建。
美国M. D. Anderson癌症中心检测外周血和骨髓中超级抗原葡萄球菌肠毒素B激活的CD4+和CD8+T细胞IFN-γ反应时发现,UCBT患者的IFN-γ反应与对照组骨髓或外周血干细胞移植患者相比明显减低。而很多UCBT患者在移植后3个月时可检测到巨细胞病毒抗原激活的供者来源CD4+和CD8+T细胞,提示其原发性免疫反应来源于前驱幼稚造血干细胞移植物。免疫分型显示,UCBT组患者效应和延迟效应记忆细胞比例较高。同时,与干细胞移植(SCT)组比较,UCBT患者的胸腺再生功能[通过测定δ链T细胞受体删除(δTREC)确定]在移植后1个月和3个月均较低:UCBT组患者移植后3个月的中位δTREC值(δTRECs/百万外周血单个核细胞)为0(12例),自体SCT组为12(11例),一个异基因SCT组为124(27例),另一个异基因SCT组为2150(31例)(P<0.04)。研究结果表明,与SCT比较,UCBT后T细胞重建的特点是功能恢复延迟及延迟记忆T细胞相对占优势。CBT后免疫重建延迟的特点是胸腺再生失败。故CBT后促进胸腺再生很可能可以促进T细胞早期重建。
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