摘　要　粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte macrophage colony stimulating factor,GM-CSF）是一个具有多项潜能的造血生长因子，因为它不仅能够促进造血前体细胞的增殖、分化和成熟，而且对其他的细胞，如抗原递呈细胞（APC）、成纤维细胞、角质细胞、皮肤粘膜细胞等，均有着不同程度的刺激作用。由于GM-CSF对骨髓抑制的修复作用，目前在临床上的用途主要是用于治疗恶性肿瘤因放、化疗所致的白细胞减少症，有关这方面的报道已有很多，GM-CSF在升高白细胞方面的作用已经比较肯定。近年来有许多研究报道表明，GM -CSF对恶性肿瘤放、化疗后所致的口腔粘膜溃疡有着很好的治疗作用，以及在抗病毒、抗真菌感染等的治疗中也有着良好的疗效。
　

　　自1985年Sieff^［1］等发表第1篇有关重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（recombinant human granulocyte macrophage colony stimulating factor,rhGM-CSF）的文章以来，rhGM-CSF的临床用途逐渐引起了各位学者的兴趣，这些年来有关rhGM-CSF研究报道的文献每年均在千篇左右。作为一个多潜能的造血生长因子，它的主要临床应用是促进骨髓造血，目前在临床上rhGM-CSF已成功地用于治疗恶性肿瘤放、化疗后所致的白细胞减少症，以及用于骨髓移植、再生障碍性贫血和某些存在白细胞低下的免疫缺陷性疾病的治疗等。近些年的研究发现，GM-CSF不仅能够作用于造血干、祖细胞促进骨髓造血，而且还作用于目前已知体内功能最强的抗原提呈细胞——树突状细胞，以促进免疫应答，调节免疫反应^［2，3］。另外，GM-CSF还作用于角质细胞、成纤维细胞、粘膜细胞等。近年来许多文献报道，rhGM-CSF不但能够用于防治白细胞减少症，而且在创伤愈合、抗病毒、抗真菌等治疗中也有着很好的疗效，本文将就rhGM-CSF在这些新领域的用途做一阐述。
1　对恶性肿瘤放、化疗所致粘膜炎症、溃疡的作用
　　1989年Gianni等^［4］在rhGM -CSF用于自体造血干细胞移植的研究中发现,在采用rhGM-CSF的实验组中有5／7例病人存在1°口腔粘膜溃疡，没有1例达到4°；而在对照组的7 例患者中有2例为4°、4例为3°、1例为2°。这个结果表明，rhGM-CSF不仅能够促进骨髓造血，而且对口腔粘膜溃疡也有着很好的防治作用。 1994年Reynoso等^［5］采用rhGM-CSF加生理盐水漱口的方法对大剂量化疗、异基因骨髓移植和自体外周血干细胞移植所导致的口腔粘膜溃疡进行了研究，进一步证明rhGM-CSF对防治口腔粘膜溃疡有着很好的效果。为了对rhGM-CSF在防治口腔粘膜溃疡方面的疗效做出客观评价，Chi等^［6］对20例头、颈部肿瘤因接受化疗所致口腔粘膜溃疡患者进行了研究，治疗组在化疗后给于rhGM-CSF 4 μg／kg皮下注射5～14 d。结果表明，在第1个周期的化疗中，rhGM-CSF能够显著地减少口腔粘膜溃疡的发生率，减轻其严重性，缩短持续时间，促进溃疡愈合，并且这种作用能够持续到化疗的第2周期中。Nicolatou等^［7］对17例接受放疗的恶性肿瘤患者用rhGM-CSF漱口的方法进行了研究，经过总量50～70 Gy的放射性照射后，所有患者均出现不同程度的口腔粘膜溃疡，有的患者还伴有细菌感染。经过rhGM-CSF治疗后，有14例患者口腔粘膜溃疡程度均比治疗前减轻，且疼痛症状消失，患者能够完成整个放疗计划。
　　口腔粘膜溃疡是恶性肿瘤放、化疗过程中不可避免的并发症，而这种并发症不但影响治疗的继续进行，而且易导致细菌、真菌等微生物的感染，加重病情。目前临床上对这种并发症的处理还没有什么好的治疗手段，常规的治疗措施是积极抗感染、补充维生素及加强营养等，但这些办法几乎没有多少临床效果。rhGM- CSF无论是采用皮下注射，还是采用溶于生理盐水漱口的方式，它均能有效地促进溃疡愈合，这也许在临床上是一个很好的选择^［8］。
2　对真菌感染的治疗作用
　　目前，真菌感染已成为肿瘤患者的主要死亡原因之一，近些年来的尸体解剖结果表明^［9，10］,肿瘤患者真菌感染的发生率逐年增高，主要是因为肿瘤患者强烈化疗导致严重骨髓抑制，以及免疫机能的下降等。另外，广谱抗生素、糖皮质激素的长期应用，静脉输液装置的采用等也有助于病菌的入侵而发生感染。有文献报道^［11,12］，对于持续发热并伴有白细胞低下的患者，经抗生素治疗1周后，系统性真菌感染的发生率约为33%，而对于骨髓移植患者，侵入性真菌感染的发生率也高达15％～30%。这些现象已经明确地显示，真菌感染对恶性肿瘤患者的预后产生了严重的影响。
　　现在临床上常用的抗真菌制剂主要有两性霉素、制霉菌素、克霉唑、氟康唑、酮康唑等，这些药物都有着一定的抗真菌作用，但是它们同时均有着一个严重的副反应——骨髓抑制，以致许多患者不得不终止治疗。GM-CSF是一种具有多项潜能的造血生长因子，它不仅能够促进造血前体细胞的增殖、分化和成熟，恢复因肿瘤化疗所致的骨髓抑制，而且对机体免疫机能的调节也起着一定的作用。鉴于此，GM-CSF在治疗真菌感染中能够发挥良好的作用^［13］。Peter等^［14］对145 例进行自体干细胞移植患者的真菌感染情况进行了回顾性分析，发现采用rhGM-CSF治疗的70例患者中有2例存在真菌感染，发生率为2.9%；而在对照组，75例患者中有9例发生真菌感染，发生率为12%。经过统计学处理，P值为0.023，两者之间存在明显差异。另外，还发现有10例死亡患者，其中5 例的死亡原因是真菌感染，且这5例中有4例是未用rhGM-CSF治疗的。Bodey等^［15］对8例伴有白细胞低下的肿瘤患者进行研究，在采用两性霉素B做抗真菌治疗的同时，作为佐剂再用rhGM-CSF，剂量为每天(100～750) μg／m²。结果表明，在这8例患者中有6例对rhGM-CSF的反应良好，白细胞计数得到提高，其中有4例的真菌感染得到完全治愈，2例感染状况明显改善。但是，不幸的是有3例患者发生了严重的不良反应——以“水肿、肾衰、低血压”为表现的毛细血管渗漏综合症，并且其中1例死亡。很明显这种不良反应是因rhGM- CSF用量过大所致，因为存在这种不良反应的患者连续每天给予了rhGM-CSF 750 μg／m² 共24 d的治疗。rhGM-CSF对真菌感染确实有着良好的疗效，它能够增强抗真菌药物的作用，但剂量过大所造成的不良反应也是严重的，那么采用比较小的剂量是否能起到相同效果，比如每天给予rhGM-CSF (15～30) μg/m²,这将有待于进一步的研究。
3　在治疗病毒性肝炎方面的作用
　　在我国，由HBV，HCV等所致的病毒性肝炎是发病率最高的传染病，因此对其进行有效防治就显得尤为重要。目前，对慢性肝炎的治疗仍以“干扰素”为首选药物，其作用机理是除直接抑制病毒复制外，还直接或间接地作用于细胞因子网络，调节宿主的免疫反应，从而减轻肝脏损伤的程度，防止疾病的进一步发展。但是，近些年的许多研究和观察表明，干扰素对病毒性肝炎的治疗效果不甚理想，尤其在治疗过程中产生的骨髓抑制等副作用，使得治疗不得不停止，因此寻找新的、更有效的药物已是势在必行。
　　rhGM-CSF是一种具有多项潜能的造血生长因子，它不但能够促进骨髓前体细胞的增殖和分化，提高外周血细胞的水平；而且可以通过多种机制激活机体的T细胞、内皮细胞和巨噬细胞等，发挥免疫调节作用。rhGM-CSF具有免疫佐剂的作用，它能够增强抗原递呈细胞（APC）的功能，增加细胞表面MHC 分子、协同刺激分子（CM）和粘附分子的表达，以及促进细胞分泌细胞因子等，这说明rhGM-CSF不但能够促进骨髓造血，而且也参与机体的免疫调节^{［2，3，16］}。rhGM-CSF作为免疫调节剂可以用于病毒性肝炎的治疗，目前在这个方面的研究报道已有不少，主要是rhGM-CSF用于增强抗病毒药物的治疗效果和增强宿主对肝炎疫苗的应答反应。
3.1　rhGM-CSF增强抗病毒药物疗效的研究
　　1993年Martin等^［17］第1 次对rhGM-CSF治疗慢性乙型肝炎的效果进行了报道，他们对9例HBeAg和 HBV DNA均阳性的慢性乙型肝炎患者给予 rhGM-CSF治疗，具体方案是：9例病人随机分为3组，分别每天按0.5，1和3 μg／kg的剂量皮下注射，连续6周。结果表明，rhGM-CSF能够使患者血清HBV DNA水平显著地下降，有4例患者的血清HBV DNA和HBeAg完全消失，且其中有2例出现抗-HBe抗体。随着rhGM-CSF治疗时间的延长，升高的转氨酶也会逐渐恢复正常水平，但是治疗效果与所采用的rhGM-CSF剂量没有明显相关性，同时还发现rhGM-CSF可以增加血中2,5-寡腺苷酸合成酶的活性，这种酶在体内、外对病毒mRNA均具有明显的降解作用，若在治疗慢性乙型肝炎时联合应用rhGM-CSF与干扰素（IFN），则HBV DNA水平的下降将更为明显，说明rhGM-CSF与IFN对杀灭乙肝病毒有协同作用。另外，其他的一些可溶性免疫因子，如可溶性IL-2受体、β₂微球蛋白和可溶性CD4水平等均增高^［18］。这些结果提示，rhGM-CSF可以通过改变宿主的免疫状态和增加其他细胞因子的产生，使得血清HBV DNA水平下降，表现出抗病毒的治疗效果。
3.2　rhGM-CSF促进乙肝病毒基因疫苗诱导的抗体产生
　　Philip等^［19］首先在动物实验中发现，rhGM-CSF能够提高巨噬细胞、树突状细胞等抗原递呈细胞的功能,应用rhGM-CSF后，实验动物对注射抗原产生抗体的滴度显著升高。为了进一步验证rhGM-CSF的这种作用，他们将108名健康志愿者随机分为两组：实验组81例，给予rhGM-CSF；对照组27例，采用安慰剂。结果显示，实验组有11例出现对乙肝病毒的保护性抗体（抗-HBs），滴度为10 mIU/ml；而对照组无1例产生这种抗体，经过统计学分析，P值为0.035，两者之间存在明显差异。结果表明，rhGM-CSF能够促进慢性乙肝患者产生保护性抗体（抗-HBs），并且在治疗过程中有着良好的耐受性，rhGM-CSF的剂量只为(20～40) μg/d。
　　对于rhGM-CSF用于病毒性肝炎的治疗，目前已过渡到临床应用。有关rhGM-CSF通过调节机体的免疫应答而发挥抗病毒作用的研究报道在逐年增多，同时这些报道也表明了rhGM-CSF是一个安全、有效的免疫调节剂。
　　rhGM-CSF是一个造血生长因子，它具有多种生物学活性。它不仅能够作用于造血前体细胞，促进其增殖、分化，而且也作用于巨噬细胞、树突状细胞、角质细胞、成纤维细胞等，发挥促进创伤愈合、调节免疫等作用。人体免疫系统是一个极为复杂的网络，细胞因子仅是其组成的很小一部分，它们在体内也以多种细胞因子之间相互协同（或拮抗）而发挥作用，不可能是以单一细胞因子形式进行的。有关细胞因子在体内的功能和作用，目前了解得还甚少，有待于进一步的研究和探讨。(赵忠信  中国肿瘤生物治疗杂志2000年1期)